Farmakoterapia w zaburzeniach zachowania psów i kotów

Chcesz dowiedzieć się więcej? Przeczytaj nasz artykuł: "Zaburzenia w pielęgnacji, czyli co zrobić, gdy kot nadmiernie się liże lub drapie?".

Wprowadzenie do farmakoterapii

Badania wykazują skuteczność terapii farmakologicznej w modyfikacji behawioralnej u psów [1–3]. Działanie to wynika głównie z kojarzenia zmian funkcjonowania neuroprzekaźników (szczególnie w obrębie kory czołowej i hipokampu), wdrożonych zmian środowiskowych oraz treningu zachowania. Te trzy czynniki mają kluczowy udział w procesie uczenia się oraz wyrównania emocji zwierzęcia. Wprowadzanie farmakoterapii w przypadkach niespełniających wyżej wymienionych kryteriów jest nieakceptowalne. Należy pamiętać, że przy błędnie postawionej diagnozie farmakoterapia może przynieść skutek odwrotny do zamierzonego albo w najlepszym przypadku spowodować zmianę w zachowaniu opartą o modyfikację specyfiki reakcji zwierzęcia na problem, który nadal go dotyczy. Idąc dalej, farmakoterapia oparta na trafnej diagnozie, ale niepołączona z odpowiednim treningiem i modyfikacjami środowiskowymi, nie prowadzi zazwyczaj do trwałych efektów. Żadna substancja czynna nie nauczy zwierzęcia alternatywnych sposobów na radzenie sobie w sytuacjach kryzysowych. Farmakoterapia nie jest w stanie zastąpić nauki, może ją tylko umożliwić lub ułatwić. Dlatego też w przypadku zbyt mało intensywnej pracy behawioralnej zaburzenia zachowania mogą wracać do punktu wyjścia po odstawieniu leków. 

Zaburzenia zachowania psów i kotów to problem bardzo gwałtownie zyskujący na znaczeniu. Wiele zwierząt traci domy, znajduje się w schroniskach lub jest poddawanych eutanazji z przyczyn behawioralnych. Dlatego też lekarz weterynarii we współpracy z behawiorystą zwierzęcym może stanowić ogromne wsparcie dla zwierzęcia dotkniętego problemem oraz dla jego właściciela. 

Diagnostyka zaburzeń behawioralnych jest kompleksowa i często niejednoznaczna. Tak jak nie ma jednego, uniwersalnego wytłumaczenia na znaczenie moczem u kotów czy na zaburzenia agresywne u psów, tak nie ma również jednego środka niezawodnego w obu tych sytuacjach. Wnikliwe zrozumienie przyczyny problemu jest niezbędne przy doborze leczenia. Jednak na tym komplikacje wcale się nie kończą. Kiedy już uzyska się odpowiednio wnikliwą diagnozę, warto skierować się do odpowiednich grup leków. Tutaj natomiast przychodzi czas na indywidualne różnice w reakcji na leki – nawet w obrębie jednej, trafnie postawionej diagnozy nie wszystkie zwierzęta zareagują dobrze na podobną substancję czynną. Dlatego też właściciele zawsze muszą być przygotowani na to, że proces dobierania odpowiednich leków może trwać naprawdę długo, ponieważ pacjenci indywidualnie różnią się profilem neurochemicznym. Farmakoterapia w medycynie behawioralnej nie jest nastawiona na szybki efekt. Wręcz przeciwnie – natychmiastowe uzyskanie reakcji zwierzęcia po wprowadzeniu leków uznawać należy za działanie niepożądane i to nawet wtedy, jeśli zachowanie zmieniło się na lepsze. 

Medycyna behawioralna oparta jest głównie, z pewnymi wyjątkami, na stosowaniu leków przeznaczonych dla ludzi – z powodu braku odpowiednika weterynaryjnego. Właściciele zwierzęcia powinni zrozumieć, że pomimo pewnych informacji dotyczących toksyczności oraz występowania skutków ubocznych leków stosowanych u psów i kotów, jakie wynikają z opracowań naukowych oraz doświadczenia klinicznego, większość z tych środków nie była w odpowiedni i szeroki sposób przystosowana i przetestowana w stosowaniu u zwierząt towarzyszących. Z tego powodu wiedza lekarzy weterynarii nie jest pełna. Dlatego też ścisła współpraca z właścicielem zwierzęcia, obserwującym efekty działania oraz notującym ewentualne skutki uboczne, sprzyja bezpieczniejszemu oraz lepszemu efektowi terapeutycznemu. 

Skutki uboczne wprowadzenia farmakoterapii

Skutki uboczne wprowadzenia farmakoterapii są jedną z największych obaw właścicieli zwierząt, więc zdawanie sobie sprawy z ryzyka oraz odpowiednie przedstawienie go jest bardzo ważne w czasie prowadzenia terapii. Większość skutków ubocznych farmakoterapii zachowania wiąże się z blokadą receptorów muskarynowych. Nie są to częste objawy i najczęściej występują przejściowo. Zaliczyć do nich można zaburzenia funkcji układu pokarmowego, spadek apetytu, sedację czy zaburzenia rytmu serca, najczęściej wiążące się z jego przyspieszeniem. Takie objawy w łagodnej formie powinny minąć po pierwszym tygodniu stosowania leczenia. Jeśli objawy będą mocno nasilone lub utrzymujące się, właściciel musi zgłosić się na wizytę kontrolną, a leczenie powinno zostać przerwane. 

Wpływ leków z grupy TCA (trójcykliczne leki antydepresyjne) lub SSRI (inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny) na układ krążenia powinien być uważnie wytłumaczony właścicielom. Powinni oni również nauczyć się mierzenia tętna na tętnicy udowej w celu łatwego monitorowania akcji serca zwierzęcia. W przypadku lekkiego podniesienia tętna (ok. 10–15 uderzeń na minutę) właściciel powinien zapisać taką informację i zgłosić ten fakt na wizycie kontrolnej, natomiast przy znacznym, nawet dwukrotnym zwiększeniu liczby uderzeń serca na minutę właściciel musi natychmiast udać się do kliniki weterynaryjnej. W takich przypadkach należy zwrócić uwagę na możliwość rozwinięcia się syndromu serotoninowego. W celu zminimalizowania wyżej opisanego ryzyka przed wprowadzeniem leków z tych grup powinno się wykonać badanie kardiologiczne obejmujące EKG, szczególnie w przypadku kotów. Kluczową rolę odgrywa również zlecenie badań biochemicznych krwi przed wprowadzeniem farmakoterapii. Większość leków używanych w medycynie behawioralnej jest metabolizowana przez wątrobę i nerki. Badania należy również wykonywać regularnie w czasie trwania terapii. 

Interakcje pomiędzy lekami oraz wpływ substancji czynnych na wyniki przeprowadzanych badań są kolejnym elementem zasługującym na uwagę przed wprowadzeniem leczenia zachowania. Jednym z takich elementów jest wpływ przyjmowania przez pacjenta leków z grupy TCA czy SSRI na wyniki badań hormonów tarczycy. Wyniki badań w czasie farmakoterapii mogą być fałszywie zaniżone [4]. Utrzymuje się tendencja do leczenia hormonalnego psów wykazujących zmiany behawioralne przy jednoczesnym zaniżonym lub utrzymującym się w dolnej granicy normy poziomie tyroksyny. Niedoczynność tarczycy nie jest najprawdopodobniej bezpośrednią przyczyną powstawania zaburzeń behawioralnych, ma jednak wpływ na obniżenie umiejętności uczenia się i zachowanie w czasie samej terapii. 

Należy zwrócić również uwagę na ewentualne obniżenie progu drgawkowego przy stosowaniu leków z grupy TCA lub SSRI. Zaleca się dużą ostrożność w stosowaniu tych leków u zwierząt z podejrzeniem padaczki. Z drugiej strony, trzeba pamiętać o tym, że przewlekły stres i lęk również obniżają próg drgawkowy, dlatego też całkowite unikanie wprowadzenia farmakoterapii u takich pacjentów może nie być najlepszym wyjściem i w efekcie doprowadzić do zwiększania częstości ataków drgawkowych wtórnie do stresu [5].

Przed podjęciem decyzji o wprowadzeniu farmakoterapii należy przeprowadzić wywiad obejmujący wszystkie suplementy diety oraz preparaty ziołowe, jakie zwierzę przyjmowało wcześniej, z uwagi na możliwe interakcje z lekami stosowanymi w medycynie behawioralnej. 

Mechanizm działania leków

Serotonina
Receptory serotoninowe (5-HT) zlokalizowane są w różnych obszarach mózgu. Z punktu widzenia medycyny behawioralnej największe znaczenie mają: ciało migdałowate, hipokamp oraz kora mózgowa [6]. Istnieje 14 rodzajów receptorów serotoninowych, każda grupa zlokalizowana inaczej – zróżnicowanie to tłumaczy niespecyficzne osobniczo reakcje na leki wpływające na receptory serotoninowe. W terapii zachowania największy nacisk kładzie się na receptory 5-HT.. Receptory presynaptyczne zlokalizowane są w obrębie jądra szwu, natomiast receptory postsynaptyczne dominują w układzie limbicznym oraz w niektórych warstwach kory mózgu. Obniżony poziom serotoniny w mózgu jest korelowany z nasileniem zachowań agresywnych u psów, szczególnie w kontekście agresji w obronie zasobów czy agresji terytorialnej. 

Noradrenalina
Noradrenalina odpowiada za nastrój, poziom pobudzenia oraz układ nagrody. Obniżony poziom noradrenaliny w mózgu jest związany z zaburzeniami depresyjnymi, podwyższony z epizodami manii. Wiele grup środków oddziałuje na noradrenalinę, np. alfa-agoniści, TCA lub SSRI.

Dopamina
Rozkład dopaminy w mózgu nie jest jednoznaczny, jednak jest dokładniej opisany niż rozkład noradrenaliny. Duża część dopaminy znajduje się w ciele prążkowanym, które odgrywa rolę w koordynacji ruchowej. Dopamina jest metabolizowana przez monoaminooksydazę (MAO) w o-metylo-transferazę (DOPAC) i kwas homowanilinowy, który u ludzi jest wykorzystywany jako marker stresu metabolicznego w schizofrenii [7]. Receptory dopaminergiczne dzielą się na cztery grupy: D1, D2, D3 i D4.

Acepromazyna jest agonistą dopaminy, blokuje receptory dopaminowe bez pobudzania ich, zmniejszając tym samym ilość dostępnej dopaminy. Trakwilizacja uzyskana przy użyciu acepromazyny ma częściowy wpływ na pamięć, jednak nie leczy ani nie blokuje lęku. Acepromazyna uwrażliwia zwierzęta na bodźce dźwiękowe, chyba że jest używana jako element pełnej sedacji. Dlatego też nie powinna być nigdy używana jako środek terapeutyczny w przypadku fobii dźwiękowej, a zasadność jej stosowania w przypadku innych zaburzeń behawioralnych jest mocno ograniczona. 

Kwas gamma-aminomasłowy
Kwas gamma-aminomasłowy GABA jest głównym neurotransmiterem hamującym. Odgrywa kluczową rolę w mózgu i jest neutrotransmiterem w niemal 1/3 synaps w centralnym układzie nerwowym człowieka. Kwas gamma-aminomasłowy jest syntetyzowany z glutaminianu. Glutamina może przechodzić przez barierę krew–mózg, glutaminian nie ma takiej zdolności. Receptory GABA dzielą się na dwie główne podgrupy: GABAA i GABAB.

Aminokwasy pobudzające – glutaminian, asparaginian
Aminokwasy pobudzające są produkowane w nadmiarze w przypadku zaburzeń agresywnych, impulsywnych oraz w schizofrenii. Stanowią główną drogę szybkiego pobudzenia w centralnym układzie nerwowym. Glutaminian jest zaangażowany w metabolizm węglowodanów i związków azotowych. Glutaminian jest wydzielany zależnie od Ca2+, dlatego też blokery kanałów wapniowych mogą mieć wpływ na stany wynikające ze zwiększonego poziomu glutaminianu. Barbiturany oraz progesteron zmniejszają pobudzającą odpowiedź na glutaminian. Barbiturany zmniejszają również presynaptyczny wychwyt jonów wapniowych i zmniejszają wydzielanie neurotransmiterów, takich jak GABA i glutaminian. 

Grupy leków i ich stosowanie

Benzodiazepiny
Oddziaływanie benzodiazepin na funkcję kory mózgowej jest mniejsze niż to notowane w przypadku użycia barbituranów, jednak nadal należy brać pod uwagę wpływ działania benzodiazepin na zdolności uczenia się. Wszystkie benzodiazepiny wpływają na receptory GABA, głównie na GABAA. Działanie benzodiazepin jest zależne od dawki. W niskich dawkach działają uspokajająco, podnoszą próg reakcji oraz działają lekko miorelaksacyjnie. Miorelaksację łatwo pomylić z efektem uspokajającym. W dawkach średnich działają przeciwlękowo, pobudzają interakcje socjalne. W dawkach wysokich są lekami hipnotycznymi, ułatwiającymi sen.

Sedacja zazwyczaj nie występuje w dawkach wystarczających do uzyskania efektu przeciwlękowego. Benzodiazepiny z łatwością przekraczają barierę krewmózg, podane doustnie osiągają maksymalne stężenie w surowicy krwi człowieka nawet 30 minut po podaniu. Żeby jednak osiągnęły spodziewany efekt terapeutyczny w przypadku fobii dźwiękowej, powinny zostać podane co najmniej godzinę przed sytuacją stresową. Leki z tej grupy są nieocenione w przypadku sporadycznych, raczej krótkich, ale mocno nasilonych wydarzeń obejmujących ataki paniki lub fobii dźwiękowej. Mogą być również stosowane jako leki interwencyjne.

W przypadku alprazolamu, który jest najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy, preferowany zakres dawki to 0,02–0,04 mg/kg m.c. co 12 godzin (lub częściej, jeśli jest taka konieczność). Zabezpieczenie pacjenta przed spodziewaną sytuacją stresową obejmuje podanie pełnej dawki leku na dwie godziny przed spodziewanym wydarzeniem, następnie połowę dawki 30 minut przed spodziewanym wydarzeniem. Pełną dawkę powtarza się co 4–6 godzin. Zaczynać należy od dolnej granicy dawki, ponieważ lek kumuluje się w organizmie. Interwencyjnie, w celu zablokowania wytwarzania pamięci długotrwałej i szybkiego wyeliminowania paniki po niespodziewanej sytuacji stresowej, stosuje się pełną dawkę leku natychmiastowo, a jeśli zwierzę po 30 minutach nadal wykazuje objawy stresu, należy powtórnie podać połowę lub pełną dawkę. Przed podaniem leku zwierzę nie powinno zasnąć, ponieważ będzie to miało wpływ na utrwalenie się zdarzenia w pamięci [4]. Alprazolam nie jest lekiem, który powinien być stosowany w pierwszej kolejności u psów cierpiących na lęk separacyjny. Ze względu na rozwój uzależnienia od substancji czynnej, tolerancji na dawkę oraz braku wpływu na nastrój benzodiazepiny nie powinny być stosowane jako leki pierwszego rzutu w terapii przewlekłych zaburzeń behawioralnych. Pozostałe benzodiazepiny, takie jak diazepam, klonazepam, midazolam, wykazują działanie przeciwlękowe. Triazolam był korelowany ze zwiększeniem agresywności. Oksazepam może być przydatny w leczeniu anoreksji u kotów. Koty wykazują większą wrażliwość na stosowanie benzodiazepin [8]. 

W przypadku leków z tej grupy warto zwrócić szczególną uwagę na syndrom odbicia oraz syndrom odstawienia. Z syndromem odbicia spotykamy się wtedy, kiedy pierwotne objawy zaburzeń behawioralnych wracają wraz z odstawieniem leczenia. Przy syndromie odstawienia mamy do czynienia z pojawieniem się nowych zaburzeń behawioralnych oraz objawów stresu po odstawieniu leków. Stopniowe odstawianie leczenia zazwyczaj minimalizuje ryzyko wystąpienia obu tych sytuacji. Jedną ze strategii wycofywania benzodiazepin przy podawaniu 2 razy dziennie jest zmniejszenie o połowę dawki wieczornej przez 7–10 dni, następnie zmniejszenie o połowę dawki porannej również przez 7–10 dni, potem podawanie tylko jednej dawki przez 7–10 dni, następnie podawanie jednej dawki co drugi dzień przez 10 dni. W niektórych przypadkach po takim czasie odstawienie leku będzie już bezpieczne, czasami jednak można zalecić podawanie dawki co trzeci dzień przez kolejne dwa tygodnie przed całkowitym wycofaniem leku. Jeśli w początkowej fazie zmniejszenie dawki o połowę spowoduje stres, można schodzić z niej jeszcze łagodniej. 

W przypadku stosowania benzodiazepin można spotkać się również z pobudzeniem w reakcji na lek. Niektóre zwierzęta nie wykazują żadnej reakcji. Takie objawy są zazwyczaj związane z indywidualnymi reakcjami cytochromu P-450 (CYP). Zwierzęta, które zareagowały w powyższy sposób na jeden lek z grupy benzodiazepin, najprawdopodobniej zareagują tak samo również na inne leki z tej grupy. W przypadku wystąpienia znacznej ekscytacji po podaniu benzodiazepin efekt może być zniesiony przez flumazenil, antagonistę dla benzodiazepin, w dawce 0,01–0,02 mg/kg i.v. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania leków z tej grupy to:

• Nie wykazano interakcji pomiędzy alprazolamem i sertraliną/paroksetyną.
• Fluoksetyna zwiększa czas połowicznego rozpadu alprazolamu.
• Wenlafaksyna zmniejsza biodostępność (AUC – pole powierzchni pod krzywą zależności stężenia leku we krwi od czasu) alprazolamu o 30%.

Inne leki działające na kwas gamma-aminomasłowy
Gabapentyna jest analogiem GABA, jednak jej działanie nie jest typowo pobudzającym receptory. Wpływa natomiast na transport aminokwasów przez barierę krew–mózg, moduluje metabolizm glutaminianu oraz działanie kanałów wapniowych. Jest stosowana w przewlekłym bólu neuropatycznym, zaburzeniach lękowych, zespole deprywacji socjalnej oraz w terapii łączonej w przypadku zaburzeń obsesyjno-kompulsywnych i niektórych stanach drgawkowych. W przypadku kotów sprawdza się jako środek przeciwlękowy przed wizytą weterynaryjną. Rekomendowana dawka początkowa dla psów to 10–20 mg/kg p.o. co 12 godzin, w przypadku kotów – 3–5 mg/kg co 12–24 godziny. Ze względu na to, że gabapentyna nie ma aktywnych metabolitów i nie wiąże się z białkami osocza, jest relatywnie bezpiecznym lekiem. Najczęściej obserwowanym skutkiem ubocznym gabapentyny jest sedacja. 

Inhibitory monoaminooksydazy
Inhibitory monoaminooksydazy (MAO) blokują deaminację dopaminy, norepinefryny, epinefryny, 5-HT, zwiększając poziom tych substancji w mózgu i podnosząc nastrój. Najczęściej stosowany lek z tej grupy – selegilina – wpływa na stężenie dopaminy, a jej sposób działania jest analogiczny do leków z grupy TCA i SSRI.

Selegilina działa wybiórczo na dopamię, wzmagając jej przekaźnictwo międzykomórkowe, co jest pomocne w przypadku obniżenia zdolności poznawczych. Selegilina jest metabolizowana do relatywnie niewielkich stężeń amfetaminy. Dlatego też selegilina jest stosowana głównie jako lek na zaburzenia związane z demencją u zwierząt starszych. 

Trójcykliczne leki antydepresyjne
Główne działanie trójcyklicznych leków antydepresyjnych (TCA) obejmuje sedację, efekty antycholinergiczne oraz presynaptyczny blok wychwytu amin biogennych. Działanie TCA w medycynie behawioralnej oparte jest na ostatnim z wyżej wymienionych efektów. Zdolność do zahamowania wychwytu noradrenaliny oraz serotoniny odpowiada za antydepresyjny efekt stosowania powyższych leków. W przypadku długotrwałego stosowania TCA mogą przyczynić się do zmniejszenia ilości receptorów beta-adrenergicznych i 5-HT, co wpływa na ich skuteczność oraz wymaga bardzo powolnego odstawiania leczenia. Najczęściej stosowanym lekiem z tej grupy jest klomipramina. Dawkowanie u kotów: 0,25–0,5 mg/kg co 24 godziny; u psów dwa przykładowe schematy podawania obejmują: dawkę początkową 1 mg/kg co 12 godzin przez dwa tygodnie, następnie 2 mg/kg przez dwa tygodnie, potem 3 mg/kg przez cztery tygodnie i dalej jako dawka podtrzymująca [4]. Drugi schemat zakłada podawanie stałej dawki 2 mg/kg co 12 godzin. Stała wielkość dawki może się wiązać z mocniej zaznaczonymi skutkami ubocznymi ze strony przewodu pokarmowego. Skutki uboczne stosowania TCA u ludzi obejmować mogą suchość jamy ustnej, zatrzymanie moczu, tachykardię, hipotensję ortostatyczną, ataksję, dezorientację, depresję i spadek apetytu. Objawy u psów wydają się mniej nasilone i nie tak zróżnicowane, obejmują głównie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, zmiany apetytu, sporadycznie silnie zaznaczoną sedację oraz stres związany z utrzymującą się tachykardią, która mija po wycofaniu leków. Jednak użycie leków z grupy TCA jest niewskazane w przypadku zwierząt z historią zatrzymania moczu oraz arytmią. Wysokie dawki TCA mogą powodować wzrost parametrów wątrobowych, a przedawkowanie prowadzić do konwulsji, hepatotoksyczności i zaburzenia pracy serca. Koty wykazują większą wrażliwość na leki z tej grupy ze względu na inny niż u psów szlak metabolizowania substancji czynnych. Trójcykliczne leki antydepresyjne odznaczają się wysoką skutecznością w terapii zaburzeń behawioralnych, takich jak: ziarniniaki z wylizywania, zaburzenia obsesyjno-kompulsywne (obsessive-compulsive disorder – OCD) [9], lęk separacyjny oraz stany lękowe. 

Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny
Leki te zwiększają ilość serotoniny w przestrzeni synaptycznej poprzez blokowanie presynaptycznego wychwytu zwrotnego neurotransmitera. Ze względu na specyfikę działania, która obejmuje syntezę nowych białek receptorowych, leki muszą być podawane minimum 8 tygodni przed oceną ich działania. Dopiero brak efektów dwumiesięcznej kuracji może świadczyć o złym doborze leku w danym przypadku. Większość leków z tej grupy nie oddziałuje na noradrenalinę, dopaminę, acetylocholinę czy receptory alfa-adrenergiczne. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny nie mogą być stosowane w terapii łączonej z inhibitorami MAO ze względu na ryzyko wystąpienia syndromu serotoninowego. Podawanie łącznie SSRI i buspironu może obniżać efektywność tego drugiego. Inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny są szeroko używane w terapii zachowań psów i kotów. Fluoksetyna może być efektywna w terapii zaburzeń agresywnych [10], stanów lękowych i ataków paniki, OCD oraz lęku separacyjnego. Paroksetyna zalecana jest w zaburzeniach depresyjnych i zaburzeniach socjalnych na tle lękowym. Sertralina jest uznawana za szczególnie przydatną w uogólnionych zaburzeniach lękowych. 

Artykuł mp3 czytał Mateusz Saja

PIŚMIENNICTWO

1. King J.N., Simpson B.S., Overall K.L. i wsp. Treatment of separation anxiety in dogs with clomipramine: results from a prospective, randomized, double-blind, placebo-controlled, parallel-group, multicenter clinical trial. Applied Animal Behaviour Science 2000; 67 (4): 255–275.
2. Landsberg G.M., Melese P., Sherman B.L. i wsp. Effectiveness of fluoxetine chewable tablets in the treatment of canine separation anxiety. Journal of Veterinary Behavior 2008; 3 (1): 12–19.
3. Landsberg G.M., Shaw J., Donaldson J. Handling Behavior Problems in the Practice. Setting Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 2008; 38 (5): 951–969.
4. Overall K.L. Manual of Clinical Behavioral Medicine for Dogs and Cats. Elsevier Mosby Publishing, St Louis 2013.
5. Watson F., Rusbridge C., Packer R.M.A. i wsp. A review of treatment options for behavioural manifestations of clinical anxiety as a comorbidity in dogs with idiopathic epilepsy. The Veterinary Journal 2018; 238: 1–9.
6. Overall K.L. That Dog Is Smarter Than You Know: Advances in Understanding Canine Learning, Memory and Cognition. Topics in Companion Animal Medicine 2011; 26 (1): 2–9.
7. Marcelis M., Suckling J., Hofman P. i wsp. Evidence that brain tissue volumes are associated with HVA reactivity to metabolic stress in schizophrenia. Schizophr. Res. 2006; 1–3 (86): 45–53. 
8. van Beusekom C.D., van den Heuvel J.M.W., Koenderink J.B. i wsp. Feline hepatic biotransformation of diazepam: Differences between cats and dogs. Research in Veterinary Science 2015; 103: 119–125.
9. Tynes V.V., Sinn L. Abnormal Repetitive Behaviors in Dogs and Cats: A Guide for Practitioners. Veterinary Clinics of North America: Small Animal Practice 2014; 44 (3): 543–564.
10. Pineda S., Anzola B., Ruso V. i wsp. Pharmacological therapy with a combination of alprazolam and fluoxetine and use of the trace element lithium gluconate for treating anxiety disorders and aggression in dogs. Journal of Veterinary Behavior 2018; 28: 30–34.