Zolpidem jako potencjalne źródło zatrucia – opis przypadku

Zolpidem – farmakodynamika leku

Zolpidem jest popularnym lekiem nasennym z grupy imidazopirydyn stosowanym doraźnie w leczeniu bezsenności. Lek charakteryzuje się szybkim czasem rozpoczęcia działania, który szacuje się na 15–30 minut, i krótkim okresem półtrwania, wynoszącym ok. 2 godzin. 
Substancja jest często stosowana przez ludzi, choć w medycynie weterynaryjnej nie znajduje szerokiego zastosowania. Popularność i łatwa dostępność leku sprawiają, że może stać się potencjalnym źródłem zatrucia dla psów i kotów. Jego działanie podobne jest do leków z grupy benzodiazepin, z uwagi na oddziaływanie na receptory benzodiazepinowe, których zolpidem jest antagonistą. Lek cechuje szczególne powinowactwo do podtypu receptora omega-1, który stanowi fragment jednostki α1 znajdującej się w obrębie receptora GABA A. 
Wysoka selektywność wobec tej jednostki przekłada się na efekty działania leku. Substancje z grupy benzodiazepin, takie jak diazepam, midazolam, alprazolam, oksazepam i inne łączą się zarówno z podjednostką α1, jak i z podjednostkami α2 oraz α3 (1). Połączenie ze wszystkimi podjednostkami sprawia, że lek mniej wybiórczo działa na organizm, co przekłada się na mniejszą ilość skutków ubocznych obserwowanych u pacjentów. Przez stymulację receptorów α1 działanie zolpidemu będzie więc nietypowe. W porównaniu z benzodiazepinami zolpidem cechuje słabe działanie przeciwlękowe oraz miorelaksacyjne, a dominujący jest efekt nasenny. Wybiórcza selektywność przekłada się także na zwiększenie ryzyka pojawienia się działań niepożądanych, takich jak reakcje paradoksalne. Opisywanymi w literaturze działaniami niepożądanymi leku opisywanymi w medycynie człowieka są m.in. stany pobudzenia psychoruchowego, bezsenność, drażliwość, urojenia, koszmary nocne, omamy, psychozy, zmiany zachowania. Częstotliwość tego rodzaju objawów jest bardziej wyraźna u pacjentów poddawanych monoterapii zolpidemem, przy przedawkowaniu lub w czasie gwałtownego odstawienia leku. U zwierząt wybiórcze wiązanie zolpidemu z receptorami omega-1 może wyjaśniać niemal zupełny brak dawek powodujących rozluźnienie mięśni i działających przeciwdrgawkowo, obserwowanych po zastosowaniu benzodiazepin, które nie są selektywne dla receptorów omega-1 (2, 3).

Farmakokinetyka

W literaturze brak jest jednoznacznych wyników badań nad farmakokinetyką opisywanego leku u zwierząt. U ludzi zolpidem jest szybko wchłaniany po podaniu doustnym. Po podaży tą drogą wchłanianie następuje na poziomie ok. 70%. Charakteryzuje się liniową kinetyką w zakresie dawek terapeutycznych, a najwyższe stężenie w osoczu osiągane jest po 0,5–3 godzinach. Okres półtrwania jest krótki i wynosi 2,4 godziny, a całkowity czas działania to maksymalnie 6 godzin. Zolpidem łączy się z białkami osocza w ok. 92%, niezależnie od stężenia produktu w osoczu. Lek podlega metabolizmowi wątrobowemu, głównie przy udziale enzymu CYP3A4 układu cytochromu P450 do nieaktywnych metabolitów, których wydalanie następuje w ok. 56% z moczem oraz w ok. 37% z kałem.

Dostępne preparaty

W Polsce zarejestrowanych jest wiele preparatów zawierających zolpidem w postaci winianu. Lek dostępny jest tylko w jednej postaci farmaceutycznej zarejestrowanej do podawania drogą doustną. Tabletki zawierające winian zolpidemu dostępne w naszym kraju zawierają 10 mg substancji czynnej w tabletce. Na rynkach zagranicznych dostępne są także tabletki o gramaturze 5 mg, 6,25 mg oraz 12,5 mg.

Zatrucie u zwierząt

Zolpidem nie jest lekiem stosowanym u zwierząt. Bilans korzyści i strat wynikających z jego stosowania z uwagi na specyficzną farmakodynamikę leku nie przemawia za jego stosowaniem. Z tego powodu większość przyjmowanych przez zwierzęta dawek dostaje się do organizmu poprzez przypadkowe spożycie. Zatrucie definiowane jest jako zatrucie o niskim ryzyku. Kliniczne objawy u psów i kotów mogą pojawić się już przy zastosowaniu dawek leczniczych dla człowieka. W modelach doświadczalnych na myszach wykazano, że dawki śmiertelne obejmują spożycie na poziomie 695 mg/kg (4). Toksyczność, podobnie jak stopień wyrażenia objawów klinicznych, są zależne od przyjętej dawki. U zwierząt po przyjęciu niskich dawek na poziomie dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi (ok. 0,2 mg/kg) odnotowuje się łagodną sedację i ataksję. Przy przyjęciu dawek wyższych (ok. 0,6 mg/kg) obserwuje się częściej występowanie reakcji paradoksalnych. W raportowanych przypadkach przyjęcie przez zwierzęta domowe dawki do 20 mg/kg nie powodowało śmierci, choć nawet w przypadku dawek niższych (5–10 mg/kg u psów) poza opisywanymi wyżej objawami istnieje ryzyko indukcji depresji układu oddechowego (5). Inne objawy zatrucia mogą dodatkowo obejmować: wymioty, biegunkę, kserostomię, owrzodzenia przełyku, tachypnoe, bradykardię, hipotensję, a w niektórych przypadkach również tachykardię. Najbardziej zauważalne są objawy ze strony układu nerwowego. Obejmują one letarg, dezorientację, ataksję i hipotermię w przypadku przyjęcia niższych dawek. Przy dawkach wyższych częściej odnotowywane są reakcje paradoksalne, takie jak: pobudzenie, wokalizacja, drżenie, hipertermia oraz zwiększona reaktywność na bodźce. 

Leczenie

W przypadku niedługiego czasu od spożycia leku wskazana jest indukcja wymiotów celem ewakuacji substancji z żołądka. Należy pamiętać o szybkim czasie wchłaniania leku, które rozpoczyna się u ludzi po ok. 15–30 minutach od przyjęcia. W przypadku szczególnie wysokich dawek może okazać się konieczne wykonanie płukania żołądka, które powinno zostać przeprowadzone maksymalnie w ciągu godziny od spożycia. Pewną alternatywą wydaje się podawanie węgla aktywnego celem wiązania substancji toksycznej, ale powinno być zawsze poprzedzone analizą bilansu korzyści i strat, dokonanego na podstawie badania klinicznego i stanu ogólnego pacjenta. Leczeniem przyczynowym w przypadku spożycia zolpidemu jest odwrócenie jego działania poprzez podaż flumazenilu, będącego antagonistą receptorów benzodiazepinowych. Wysoka cena leku w połączeniu z niską dostępnością w ZLZ sprawia, że lek ten stosuje się zazwyczaj w przypadkach znacznego przedawkowania i istotnego nasilenia objawów klinicznych, w tym obecności zagrażającej życiu depresji oddechowej. Zalecana dawka flumazenilu stosowanego celem odwrócenia działania benzodiazepin oraz zolpidemu to 0,01–0,1 mg/kg (6). Lek administrowany jest dożylnie, rozpoczynając od najniższych możliwych dawek (0,01 mg/kg). Maksymalne efekty jego działania pojawiają się po ok. 5 minutach od przyjęcia, a dodatkowe dawki zaleca się podać po upływie 1–2 godzin od poprzedniej. Ze względu na charakter działania flumazenilu podawanie dodatkowych dawek należy zawsze brać pod uwagę przy ponownym pojawieniu się objawów. Dodatkowe leczenie obejmuje przede wszystkim minimalizowanie skutków zatrucia. Podaje się leki przeciwwymiotne, takie jak np. maropitant, metoklopramid lub ondansetron, a także leki osłaniające przewód pokarmowy (omeprazol, sukralfat). W przypadku obniżenia ciśnienia krwi należy wdrożyć płynoterapię, a w znaczącej hipotensji aminy katecholowe. Leczenie hipertermii indukowanej zolpidemem przy zastosowaniu przeciwgorączkowych farmaceutyków stosowanych ogólnie, mogą nie przynieść oczekiwanego rezultatu. Wówczas obniżanie temperatury należy osiągać, stosując niefarmakologiczne metody leczenia. W przypadku znaczącego wzrostu temperatury należy rozważyć podanie flumazenilu. W przypadkach nadmiernego pobudzenia niereagującego na leczenie objawowe należy rozważyć sedację pacjenta lub indukcję znieczulenia ogólnego. 

Opis przypadku

Dwuletnia samica kota rasy europejski krótkowłosy o wadze 4,35 kg trafiła w trybie pilnym do zakładu leczniczego w godzinach porannych. Zwierzęciu towarzyszyła opiekunka zaniepokojona objawami obserwowanymi od minionego wieczoru z pojawiającymi się okresowo zaostrzeniami. Opiekunka zwróciła uwagę na nadmierne pobudzenie zwierzęcia oraz nietypowe zachowania. Ze względu na utrudniony kontakt z opiekunką przeprowadzono skrócony wywiad. W trakcie badania podmiotowego uzyskano informację na temat charakteru zaobserwowanych u zwierzęcia zmian. Kotka poza pobudzeniem wykazywała inne objawy behawioralne: zdawała się gonić i atakować nieistniejące obiekty, a także okresowo wykazywała objawy dezorientacji. Nie zaobserwowano innych niepokojących objawów – w chwilach uspokojenia zwierzę miało zachowany apetyt i pragnienie oraz samodzielnie i świadomie oddawało kał i mocz. W opinii opiekunki kotka była zwierzęciem zdrowym, bez istotnej przeszłości chorobowej. Zwierzę nie przyjmowało żadnych leków. Najważniejszym elementem wywiadu okazały się okoliczności towarzyszące zachorowaniu. Opiekunka zwróciła uwagę na możliwość dostępu zwierzęcia do substancji psychoaktywnych (dym z marihuany) w czasie poprzedzającym pojawienie się objawów klinicznych. Długi czas od ewentualnej ekspozycji na dym oraz ewentualnie przyjęta wziewnie niewielka dawka THC zdawały się jednak bez znaczenia klinicznego dla pacjentki, choć w diagnostyce różnicowej należy również brać pod uwagę ewentualną możliwość zatrucia. W trakcie wywiadu uzyskano także informację o możliwym dostępie do leków z grupy stabilizatorów nastroju (lamotrygina), ACE-I oraz zolpidemu. Po sprawdzeniu zawartości opakowań po powrocie do domu opiekunka kota potwierdziła prawidłową ilość lamotryginy oraz ACE-I w opakowaniach. Jedynym lekiem, którego stan nie zgadzał się z założeniami opiekunki był zolpidem. Według jej obliczeń w opakowaniu brakowało 1 tabletki (10 mg), która została wyciągnięta minionego wieczoru i pozostawiona na szafce nocnej, do której zwierzę miało dostęp. 

Tab. 1. Wyniki badań krwi (w chwili przyjęcia)

Po zebraniu wywiadu przystąpiono do badania klinicznego. Kot był wyraźnie pobudzony, a objawy zgłaszane przez opiekunkę były obserwowane w trakcie wizyty. Temperatura ciała na początku wizyty wynosiła 39,8°C. Błony śluzowe były różowe, wilgotne, gładkie, przekrwione, bez wypływów. Obecny był nieznaczny ślinotok. Czas wypełniania kapilar wynosił poniżej 2 sekund. Wyraźnie zauważalne było przekrwienie dystalnych części ciała, szczególnie opuszek palcowych i uszu. Węzły chłonne dostępne do badania bez istotnych klinicznie odchyleń od normy. Źrenice były rozszerzone, symetryczne, reaktywne na światło. W badaniu neurologicznym nie stwierdzono innych odchyleń od normy. Obecne było tachypnoe na poziomie ok. 30 oddechów na minutę. Nad górnymi drogami oddechowymi oraz polami płucnymi nie stwierdzono patologicznych odgłosów oddechowych. W układzie sercowo-naczyniowym stwierdzono: tachykardię, tętno było równe, dobrze wypełnione, w trakcie osłuchiwania nie stwierdzono szmerów sercowych. Powłoki brzuszne były miękkie, a zwierzę nie reagowało bólowo na badanie jamy brzusznej. Ciśnienie tętnicze krwi oscylowało wokół wartości 160 mmHg (pomiar metodą Dopplera na kończynie piersiowej). Z uwagi na brak jednoznacznej przyczyny zachowania kota i silne podejrzenie zatrucia zolpidemem, a także narażenie na niewielkie dawki wziewne THC pogłębiono diagnostykę oraz zadecydowano o hospitalizacji pacjentki. W trakcie ponownego kontaktu telefonicznego z opiekunką ustalono, że nie udało się odnaleźć brakującej tabletki zolpidemu.
Zwierzęciu założono dostęp dożylny, pobrano krew do badań oraz wykonano badanie EKG. W podstawowych badaniach krwi nie wykazano znaczących nieprawidłowości (tab. 1). Badanie elektrokardiograficzne potwierdziło tachykardię zatokową bez innych odchyleń (ryc. 1). Kota umieszczono w klatce oraz rozpoczęto płynoterapię – płyn Ringera z mleczanami w dawce 3 ml/kg/h. Dodatkowo zwierzęciu podano dożylnie maropitant w dawce 1 mg/kg. W trakcie hospitalizacji okresowo pojawiały się epizody dysforii, które z uwagi na relatywnie krótki czas trwania nie wymagały leczenia. Po ok. 3  godzinach hospitalizacji odnotowano wzrost temperatury ciała kota do ponad 40°C oraz znacznego stopnia pobudzenie. Z uwagi na brak jednoznacznych danych dotyczących przyczyn stanu kota odstąpiono od podaży flumazenilu i zadecydowano o sedacji. Zwierzęciu podano butorfanol w dawce 0,3 mg/kg dożylnie, uzyskując satysfakcjonujący poziom sedacji. Rozpoczęto proces schładzania biernego (zimne kompresy, przepływ chłodnego powierza), który w ciągu ok. 2 godzin spowodował obniżenie temperatury do wartości prawidłowych dla gatunku. W ciągu kilku następnych godzin stan kota uległ wyraźnej poprawie. Z tego powodu w godzinach wieczornych opiekunka podjęła decyzję o zakończeniu hospitalizacji i obserwacji kota w domu. Następnego dnia odbyła się wizyta kontrolna, podczas której stwierdzono całkowity zanik objawów klinicznych. Z uwagi na brak jednoznacznej przyczyny zalecono kontrolne badanie kliniczne oraz badanie krwi po ok. 1 tygodniu od zachorowania, które – podobnie jak poprzednie badania – nie wykazało znaczących nieprawidłowości.

Podsumowanie

Zatrucie lekami dostępnymi w gospodarstwie domowym, choć nie stanowi częstej przyczyny konsultacji lekarsko-weterynaryjnych, zawsze powinno być uwzględnione w diagnostyce różnicowej schorzeń o nieznanym tle, szczególnie gdy przebiegają z niejednoznacznymi objawami klinicznymi. Choć szczególnie predysponowane do tego rodzaju zatruć są psy (w tym szczenięta), także u kotów nigdy nie można całkowicie wykluczyć tego rodzaju podłoża choroby. W opisywanym przypadku szacowana przyjęta dawka zolpidemu to prawie 2,3 mg/kg, czyli ponad dziesięciokrotność dawki terapeutycznej dla człowieka. W trakcie wizyty nietypowe zachowanie opiekunki oraz zwierzęcia doprowadziło do ukierunkowania wywiadu na możliwość zatrucia. Z tego powodu do protokołu pytań zadawanych podczas wywiadu lekarsko-weterynaryjnego warto także włączyć informacje o lekach przyjmowanych przez opiekunów oraz ewentualnym dostępie do substancji psychoaktywnych. 

Piśmiennictwo

1. D.B. Pritchett, P.H. Seeburg, Gamma-aminobutyric acid A receptor alpha 5-subunit creates novel type II benzodiazepine receptor pharmacology, Journal of Neurochemistry, 54 (5), 1990, s. 1802–1804.
2. Charakterystyka produktu leczniczego, (b.d), Ministerstwo Zdrowia, https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/28006/characteristic [dostęp: styczeń 2024].
3. Sabe M. et al., Zolpidem stimulant effect: Induced mania case report and systematic review of cases, Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry, 94, 2019, s. 109–643.
4. Wishart D.S., et al.,Drug Bank: a knowledgebase for drugs, drug actions and drug targets, Nucleic Acids Res. 2008 Jan; 36 (Database issue): D901-6. Epub 2007 Nov 29.
5. Lancaster, A.R., et al., Sleep aid toxicosis in dogs: 317 cases (2004–2010), Journal of Veterinary Emergency and Critical Care, 21(6), 2011, 658–665.
6. Allerton F. (red.) (2020), Bsava Small Animal Formulary 10th, British Small Animal Veterinary Association.